Los ARN no codificantes, que antes se consideraban “basura celular”, están emergiendo como elementos clave en todo, desde el desarrollo del cerebro hasta el cáncer.

Durante décadas, la narrativa dominante —ADN → ARN → proteína— funcionó como un mapa eficaz, pero también como un filtro: todo aquello que no encajaba en la producción de proteínas fue etiquetado como irrelevante.
El problema central no es que el modelo clásico sea incorrecto, sino que es incompleto. Confundir “no codificante” con “no funcional” ha sido uno de los sesgos más persistentes en biología molecular.
Muchas de estas moléculas no “producen” algo tangible en términos de proteínas, pero sí alteran probabilidades: qué genes se expresan, en qué cantidad, en qué contexto celular y bajo qué condiciones ambientales.
El artículo que sigue aborda precisamente esta dimensión: explora la diversidad funcional de los ARN no codificantes y cómo distintas clases participan en la regulación genética. La complejidad biológica no reside solo en los genes que codifican proteínas, sino en la red de interacciones que regula cuándo, cómo y si esos genes se expresan. Y en esa red, el ARN deja de ser un mensajero para convertirse en protagonista.

Este artículo se republica de Revista Knowable bajo una licencia Creative Commons.

La mayoría silenciosa: los ARN que no producen proteínas

Cuando los científicos descifraron por primera vez el código genético, esperaban una historia sencilla: el ADN produce ARN, y ese ARN, conocido como ARN mensajero, produce proteínas. Las proteínas se encargarían de todo el trabajo importante: construir tejidos, combatir infecciones, digerir los alimentos.

Pero cuando finalmente se secuenció el ADN de nuestro genoma, los investigadores se encontraron con un rompecabezas: los más de 20.000 genes que contienen las instrucciones para producir nuestras proteínas representan menos del 2 % de nuestro ADN. ¿Para qué servía el resto?

Durante años, el 98 % restante se descartó como “ADN basura”: residuos evolutivos, relleno. Pero a medida que mejoró la tecnología de secuenciación, surgió una imagen sorprendente. Nuestras células estaban ocupadas creando copias de ARN de todas esas secuencias, no solo produciendo ARN mensajero —o ARNm— a partir de los genes que codifican proteínas. Estaban produciendo grandes cantidades de moléculas de ARN sin ningún propósito conocido.

La pregunta era: ¿por qué las células desperdiciarían tanta energía en copiar esa basura?

Hoy en día, sin embargo, la importancia de este ARN no codificante —término genérico para las moléculas de ARN que no contienen instrucciones para las proteínas— es innegable. Resulta que los ARN no codificantes regulan todo, desde el desarrollo embrionario hasta las respuestas inmunitarias y la función cerebral. Ayudan a determinar qué genes se activan y desactivan, y cuándo. Pueden promover el cáncer o suprimirlo.

“Probablemente cada célula sea un copo de nieve, y eso se debe a la diversidad de ARN que se produce en el genoma —y esa diversidad no proviene del ARNm—”, afirma John Rinn, biólogo regenerativo de la Universidad de Colorado en Boulder que ha dedicado su carrera a estudiar estas moléculas.

Aquí, Knowable Magazine describe algunas de las principales clases de ARN no codificantes que los científicos han identificado hasta ahora.

Micro-ARN: moléculas diminutas con grandes efectos

Un descubrimiento clave que revolucionó las suposiciones sobre el ARN no codificante provino de una fuente minúscula: un gusano transparente llamado Caenorhabditis elegans. En 1993, el biólogo del desarrollo Victor Ambros y el genetista Gary Ruvkun identificaron un gen peculiar en el gusano que producía una diminuta molécula de ARN —de solo 22 nucleótidos de longitud (los nucleótidos son los componentes básicos del ARN y el ADN)—. Resultó que ese ARN podía impedir que otros genes produjeran proteínas. Los científicos habían descubierto el micro-ARN.

Durante años, el hallazgo pareció una curiosidad específica de los gusanos. Luego, Ruvkun encontró micro-ARN en moscas y peces, y otros investigadores los identificaron en plantas y personas. Ahora sabemos que los seres humanos tenemos más de 2.000 micro-ARN diferentes, y estas moléculas ayudan a controlar aproximadamente un tercio de todos los genes que codifican proteínas. Por su descubrimiento, Ambros y Ruvkun recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2024.

Los micro-ARN actúan interactuando no con los genes en sí, sino con los intermediarios de ARNm que transportan las instrucciones genéticas desde el ADN hasta la maquinaria de síntesis de proteínas. Cuando un micro-ARN se une a un ARNm, bloquea la creación de una proteína o desencadena la destrucción del ARNm. Un solo micro-ARN puede regular cientos de genes diferentes, lo que convierte a estas diminutas moléculas en los principales controladores de los procesos celulares.

“Lo que hacen los micro-ARN es añadir un nivel de precisión sobre la cantidad exacta de las diversas proteínas que se producen para cada tipo de célula”, explica Kenneth S. Kosik, neurocientífico de la Universidad de California en Santa Bárbara. Esa precisión parece especialmente crítica en el cerebro, que contiene miles de tipos de células distintas, más que cualquier otro órgano. “Para desarrollar y mantener esta diversidad de células, parece muy importante contar con una diversidad correspondiente de micro-ARN”, afirma Kosik.

Los micro-ARN también circulan de forma estable en el torrente sanguíneo, lo que los convierte en biomarcadores prometedores para la detección de enfermedades. El equipo de Kosik identificó uno denominado micro-ARN-21 que se produce en exceso en pacientes con diversos tipos de cáncer, incluido el glioblastoma, un cáncer cerebral agresivo. Las empresas farmacéuticas también están desarrollando fármacos basados en micro-ARN, así como moléculas que bloquean ciertos micro-ARN, para afecciones que van desde la hepatitis hasta la insuficiencia cardíaca.

“Necesitamos comprender todos sus objetivos y cómo controlarlos”, afirma Kosik.

ARN largos no codificantes: la materia oscura del genoma

Si los micro-ARN son diminutos, los ARN largos no codificantes son gigantes. Definidos típicamente como cualquier ARN no codificante de 200 nucleótidos o más, pueden alcanzar una longitud de decenas de miles de nucleótidos. Y hay muchos de ellos en el genoma humano: 36.000 y probablemente muchos más, superando el número de genes codificadores de proteínas.

El ARN no codificante largo más famoso —el XIST— se descubrió en 1991 y desempeña un papel crucial en las mujeres. Dado que estas portan dos cromosomas X, uno de los dos debe silenciarse para evitar un desequilibrio de los genes que se transmiten en el cromosoma X. El XIST logra esta hazaña recubriendo todo el cromosoma y atrayendo proteínas que inactivan la mayoría de los genes. “Se puede pensar en ellos como andamios, donde pueden atraer a otros socios de unión”, afirma Susan Carpenter, bióloga celular y molecular de la Universidad de California en Santa Cruz.

Y el XIST es solo un ejemplo. “Cada ARN no codificante largo puede hacer cosas diferentes”, afirma Carpenter. Algunos potencian la actividad de los genes vecinos, otros ayudan a controlar cuándo y dónde se producen las proteínas, y otros llevan instrucciones para producir péptidos —cadenas muy cortas de aminoácidos— que pueden, por ejemplo, regular la inflamación.

Los ARN largos no codificantes están empezando a cobrar importancia clínica. En 2024, por ejemplo, investigadores descubrieron que un ARN largo no codificante llamado CHASERR está relacionado con una enfermedad genética: tener solo una copia funcional del gen que produce CHASERR provoca graves discapacidades del desarrollo. Por lo tanto, parece que algunos ARN largos no codificantes son extremadamente sensibles a la dosis.

ARN circular: bucles con un propósito

El ARNm tradicional es lineal: tiene un principio y un final, algo que la maquinaria celular necesita para traducirlo en una proteína. Pero algunos ARN existen en forma de círculos, normalmente derivados de los mismos genes que producen ARNm lineales. Cuando científicos los detectaron por primera vez a finales de los años setenta, asumieron que se trataba de errores —errores de empalme, accidentes celulares—.

Hoy en día, “se han identificado miles y miles de círculos”, afirma Jeremy Wilusz, biólogo especializado en ARN del Baylor College of Medicine. “Son especialmente abundantes en el cerebro, así como en algunos otros tejidos, pero es en el cerebro donde realmente se ven más”.

De hecho, en cientos de genes, la versión circular es más abundante que las copias normales y lineales de ARNm que se producen a partir de un gen. Y eso no es casualidad. Dado que los ARN circulares carecen de extremos libres, son resistentes a las enzimas que normalmente descomponen las moléculas de ARN. Esto los hace excepcionalmente estables —pueden persistir en las células mucho más tiempo que sus homólogos lineales, que se destruyen en cuestión de horas—.

Esa estabilidad parece tener una función. Los ARN circulares pueden actuar como señuelos, adhiriéndose a micro-ARN o proteínas e impidiéndoles realizar sus funciones habituales, como regular la actividad génica. Un ARN circular muy estudiado llamado MALAT1 se ha relacionado con varios tipos de cáncer: es anormalmente abundante en los tumores y parece contribuir a su crecimiento, aunque aún no está claro exactamente cómo. Parece alterar qué genes se activan o desactivan, afirma Wilusz, pero aún se están investigando los detalles.

Las investigaciones más recientes relacionan las cantidades de ARN circulares específicos con la fertilidad, el envejecimiento cerebral y varios tipos de cáncer. Algunas empresas están explorando si los ARN circulares podrían servir como alternativas más duraderas a la tecnología del ARN mensajero que se utiliza en las vacunas contra la Covid-19.

piARN: el antiguo sistema inmunitario del genoma

En 2006, el genetista molecular especializado en ARN Nelson Lau y varios otros grupos de investigación descubrieron de forma independiente una nueva clase de ARN pequeños que resultaron ser el sistema de defensa del genoma contra un enemigo ancestral.

Estas moléculas, conocidas como ARN asociados a PIWI (o piARN), protegen contra entidades llamadas transposones (a veces denominados “genes saltarines”) que pueden replicarse e insertar esas copias en otras partes del genoma. Los transposones constituyen casi la mitad de todo el ADN humano y, si no se controlan, sus saltos podrían causar estragos, alterando genes esenciales y provocando mutaciones.

Los transposones son especialmente activos dentro de los testículos y los ovarios, explica Lau, que ahora trabaja en la Facultad de Medicina Chobanian & Avedisian de la Universidad de Boston. Afortunadamente, añade, “en nuestras mismas células germinales, también expresamos una enorme cantidad de estos piARN”. Cuando un transposón salta a partes concretas del genoma, la célula produce piARN a partir de ese nuevo material; y estos pueden, a partir de entonces, reconocer y silenciar ese transposón y sus parientes. En ese sentido, dice Lau, los piARN son “nuestro primer sistema inmunitario genético para defendernos de los virus que quieren propagarse… a través de la línea germinal”.

El laboratorio de Lau ha ampliado este trabajo a los mosquitos, investigando si este sistema antiviral natural podría aprovecharse para hacer que los mosquitos sean resistentes a los patógenos que transmiten a los humanos. Y los piARN también se encuentran en el cerebro, donde la actividad de los transposones aumenta con la edad. Lau está estudiando cómo un control deficiente de los transposones podría contribuir a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson.

siRNA: de herramienta de laboratorio al botiquín

Los ARN pequeños de interferencia, o siRNA por sus siglas en inglés, se descubrieron en plantas y gusanos a finales de los años noventa. Al igual que los micro-ARN, son pequeños —normalmente de 21 a 23 nucleótidos— y actúan al unirse a determinados ARN mensajeros y marcarlos para su destrucción. Al hacerlo, también ayudan a controlar los transposones y a defenderse de los virus.

Su alta especificidad los hizo inmediatamente atractivos para la terapia. Los científicos se dieron cuenta de que podían diseñar siRNA sintéticos para silenciar prácticamente cualquier gen, una herramienta poderosa para tratar enfermedades causadas por proteínas dañinas o defectuosas. En 2018, se aprobó el primer fármaco de siRNA, Patisiran, para una enfermedad hereditaria rara llamada amiloidosis por transtiretina.

La tecnología se enfrenta a retos, entre ellos cómo administrar los siRNA a los tejidos adecuados del organismo y cómo evitar reacciones inmunitarias. Sin embargo, las nuevas modificaciones químicas y los sistemas de administración de fármacos se muestran prometedores, y la cartera de fármacos de siRNA sigue creciendo.

Una nueva visión del genoma

A medida que los investigadores aprenden más, la imagen de los ARN no codificantes que está surgiendo es de una complejidad vertiginosa. Los micro-ARN regulan los ARN no codificantes largos. Los ARN no codificantes largos pueden absorber micro-ARN. Los ARN circulares surgen de los mismos genes que producen los ARN mensajeros. Los piARN silencian los transposones que han moldeado nuestro genoma durante millones de años.

Y toda esta regulación tiene lugar además de los genes codificadores de proteínas y el ARNm, que antes se creía que lo explicaban todo.

Además, los científicos solo han estudiado una fracción de los ARN no codificantes que se sabe que existen —quizás solo el 3 %, dice Carpenter—, lo que deja mucho por descubrir.

Artículo por Christina Szalinski (traducido por Debbie Ponchner)

Este artículo se republica de Revista Knowable bajo una licencia Creative Commons. Lee el artículo original.