Biofármacos: Aplicaciones, Retos y Regulación
Introducción
Un biofármaco (también llamado biológico) es un producto medicinal compuesto por azúcares, proteínas, ácidos nucleicos, células vivas o tejidos, que se fabrica, extrae o semisintetiza a partir de fuentes biológicas como humanos, animales o microorganismos. A diferencia de los medicamentos tradicionales que se sintetizan mediante procesos químicos, la mayoría de los productos biofarmacéuticos se derivan de procesos biológicos, incluidos la extracción de sistemas vivos o la producción mediante tecnologías de ADN recombinante (Tabla 1). Se pueden utilizar organismos transgénicos, especialmente plantas, animales o microorganismos genéticamente modificados, para producir biofármacos. La insulina humana recombinante (nombre comercial “Humulin”) fue el primer biofármaco aprobado para uso terapéutico humano y comercializado en 1982. Actualmente, los biofármacos se utilizan ampliamente como agentes terapéuticos tales como vacunas, sangre total (o sus componentes), inmunosueros, antígenos, hormonas, citoquinas, enzimas, alérgenos, terapias celulares, terapias génicas, tejidos, anticuerpos monoclonales y productos derivados del ADN recombinante, entre otros. Por ejemplo, las vacunas se utilizan para prevenir enfermedades infecciosas y algunos tipos de cáncer; los biofármacos basados en células y genes se aplican para tratar diversas enfermedades para las cuales no existen otros medicamentos o dispositivos médicos disponibles.
Tabla 1. Principales fuentes de biofármacos.
| Ítem de origen | Extraído de sistemas vivos | Producido por ADN recombinante |
|---|---|---|
| Característica | Algunos biofármacos convencionales se extraen de animales o humanos, particularmente. Algunos biofármacos fueron extraídos de animales, pero actualmente se producen mediante biotecnologías. Por ejemplo, la insulina terapéutica que antes se extraía de islotes pancreáticos porcinos ahora se produce mediante tecnologías de ADN recombinante en la levadura Saccharomyces cerevisiae o E. coli. | Los biofármacos producidos por tecnologías de ADN recombinante suelen ser uno de los siguientes tres tipos: – Sustancias casi idénticas a las proteínas clave de señalización del cuerpo. – Anticuerpos monoclonales similares a los producidos por el sistema inmunitario humano contra microbios. – Construcciones de receptores (proteínas de fusión) basadas en receptores naturales vinculados a la estructura de la inmunoglobulina. |
| Ejemplo | Sangre total y sus componentes, trasplantes de órganos y tejidos, células madre, anticuerpos para inmunización pasiva, microbiota fecal, leche materna humana, células reproductivas humanas. | Factores sanguíneos, activadores del plasminógeno tisular, hormonas, factores de crecimiento hematopoyéticos, interferones, productos basados en interleucinas, vacunas, anticuerpos monoclonales, factores de necrosis tumoral, enzimas terapéuticas. |
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) utiliza el término específico “productos medicinales de terapias avanzadas (ATMP, por sus siglas en inglés)” para referirse a medicamentos humanos basados en células, genes o ingeniería de tejidos. Los productos de terapia celular (CTP) son biomedicamentos que contienen células/tejidos que han sido manipulados para cambiar sus características biológicas, y estas células/tejidos pueden ser utilizados para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades [1]. Los productos de terapia génica (GTP) son agentes terapéuticos que buscan mejorar genéticamente mediante la reparación, eliminación, inserción o sustitución de genes mutados o modificaciones sitio-específicas con fines terapéuticos [2]. La ingeniería de tejidos es la aplicación de una combinación de métodos celulares, de ingeniería y materiales, a los cuales se agregan factores adecuados para mejorar, reparar o reemplazar total o parcialmente tejidos biológicos como huesos, cartílagos, vasos sanguíneos, órganos, piel, músculos, etc. También implica el uso de andamios tisulares para la formación de nuevos tejidos viables con fines médicos [3, 4, 5].
Un biosimilar, también conocido como “biológico de seguimiento”, es un producto médico biológico que es casi idéntico a una copia de un producto original fabricado por diferentes compañías farmacéuticas. Es altamente similar a un producto de referencia autorizado, a pesar de pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inactivos. No existen diferencias clínicamente significativas entre los biosimilares y los productos de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia. Un medicamento genérico es igual a un medicamento de marca en dosis, seguridad, potencia, vía de administración, calidad, rendimiento y usos previstos. Requiere una gran cantidad de pruebas rigurosas para garantizar que el medicamento genérico pueda sustituir al medicamento de marca. Un medicamento genérico debe contener ingredientes farmacéuticos activos (IFA) idénticos en la misma cantidad que el producto de marca y debe demostrarse que es bioequivalente a este. La sustituibilidad o equivalencia terapéutica de los medicamentos genéricos debe evaluarse científicamente. Si se evalúa que un medicamento genérico es terapéuticamente equivalente al producto de marca, tiene efectos iguales y no muestra diferencias con respecto al producto de marca. Los biosimilares, al igual que los medicamentos genéricos, pueden fabricarse cuando expira la patente del producto original “innovador”, y son versiones oficialmente aprobadas de los productos originales [6]. Sin embargo, existen muchas diferencias entre un medicamento genérico y un biosimilar (Tabla 2). Los biosimilares tienen el mismo efecto clínico que los medicamentos genéricos, pero solo son similares a los medicamentos “innovadores” originales, ya que su similitud se confirma mediante métodos de validación. Los biosimilares no serán idénticos a los productos de referencia, a diferencia de los medicamentos genéricos, en los que los IFA son idénticos a los de referencia [7]. A pesar de esta heterogeneidad, todos los medicamentos genéricos y biosimilares deben mantener una calidad constante y un rendimiento eficaz a lo largo de su ciclo de vida [8].
Tabla 2. Comparación entre un medicamento genérico y un biosimilar.
| Propiedad del fármaco | Medicamento genérico | Biosimilar |
|---|---|---|
| Tamaño molecular | Pequeño (~150 Da) | Grande (~150,000 Da) |
| Estructura | Sencilla y bien definida | Compleja con posibles variaciones estructurales |
| Caracterización | Fácil | Difícil |
| Estabilidad | Más estable para almacenamiento y manejo | Menos estable, muy sensible al entorno |
| Producción | Se utilizan procesos químicos predecibles para fabricar una copia idéntica | Se utilizan procesos biológicos especializados para fabricar una copia similar |
| Idéntico al producto de referencia | Sí Al menos, los ingredientes farmacéuticos activos son idénticos | No Se permiten pequeñas diferencias en componentes clínicamente inactivos |
| Respuestas inmunológicas adversas | Menor potencial | Mayor potencial |
| Frecuencia de pruebas de calidad en manufactura | ≤50 | ≥250 |
| Ensayos clínicos requeridos para aprobación | Ensayos clínicos pequeños en voluntarios sanos | Ensayos clínicos grandes en pacientes |
| Costo de desarrollo | Bajo o incluso nulo | Relativamente alto |
2. Aplicación
Los biofármacos tienen múltiples aplicaciones clínicas y diversas ventajas para la terapia, prevención y diagnóstico de enfermedades.
2.1. Terapia
Los tipos terapéuticos de biofármacos incluyen principalmente terapia con proteínas recombinantes, terapia con anticuerpos, terapia celular y terapia génica. Los biofármacos son capaces de curar o tratar enfermedades de manera segura y eficaz al demostrar actividad biológica, y realizan funciones específicas actuando sobre la fisiopatología de la enfermedad. En comparación con los fármacos químicos, los biofármacos son más complejos en su producción, tienen múltiples vías de administración y diferentes perfiles farmacocinéticos. Sus ventajas incluyen alta selectividad y baja toxicidad inespecífica; sus desventajas comprenden altos costos y la inducción de anticuerpos contra el fármaco, lo que puede provocar una disminución de la eficacia o problemas de bioseguridad. El tratamiento puede optimizarse mediante el desarrollo de esquemas de dosificación y múltiples vías de administración. Además, el uso de biosimilares puede reducir los costos.
2.2. Prevención
La vacuna es el biofármaco más importante utilizado para la prevención de enfermedades infecciosas. Generalmente contiene un agente biológico que imita a un patógeno y se elabora a partir de microbios inactivados, microbios vivos atenuados, toxoides (toxinas) o partes de antígenos de superficie (subunidades). Gracias a la vacunación, los brotes de muchas enfermedades infecciosas han disminuido enormemente, como el sarampión, el tétanos y la poliomielitis; algunas incluso han sido erradicadas, como la viruela. Sin embargo, la carga de enfermedades no infecciosas como el cáncer, enfermedades cardiovasculares, metabólicas y neurodegenerativas está aumentando significativamente. Actualmente, algunas vacunas se aplican con éxito para prevenir ciertos tipos de cáncer; por ejemplo, la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) ha sido aprobada para la prevención del cáncer cervicouterino.
2.3. Diagnóstico
Además de su importancia clínica en terapia y prevención, algunos biofármacos pueden utilizarse para diagnosticar enfermedades. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se han aplicado con éxito en el diagnóstico de algunos tipos de cáncer y enfermedades infecciosas, y se están desarrollando más. Una vez que se producen anticuerpos monoclonales específicos para una determinada sustancia, pueden utilizarse para detectar su presencia. También son muy útiles en técnicas como la inmunohistoquímica, que detecta antígenos en secciones de tejido fijado, y en pruebas de inmunofluorescencia, que detectan sustancias en secciones congeladas o en células vivas.
3. Perspectiva y desafío
En estudios recientes, los biofármacos innovadores se están desarrollando rápidamente y han abierto una nueva era para la terapia humana. Muchos investigadores están involucrados en el desarrollo de biofármacos y han logrado resultados emocionantes. Los biofármacos son prometedores tanto desde la perspectiva científica como regulatoria. No obstante, todavía existen algunos desafíos, incluyendo problemas científicos y regulatorios que debemos superar.
3.1. Problemas científicos
Con el avance de las biotecnologías, más biofármacos novedosos se comercializan y utilizan para aplicaciones clínicas en todo el mundo. Los biofármacos se han aplicado ampliamente para el control, prevención y diagnóstico de enfermedades, aunque algunos desafíos científicos aún no se han resuelto. Tomemos como ejemplo las vacunas y las terapias génicas para discutir a continuación:
3.1.1. Vacunas
La vacunación, la administración de un material antigénico (vacuna), se considera una de las estrategias más efectivas para el control de enfermedades. La formulación y administración adecuadas de las vacunas pueden maximizar los avances potenciales para la prevención de enfermedades. Las principales ventajas de la vacunación incluyen la prevención anticipada y la inmunidad a largo plazo; las limitaciones son los complejos esquemas de vacunación, los estrictos requisitos de almacenamiento y las vías de administración restringidas [12]. La nanotecnología es un enfoque para preparar nanovacunas que reducen significativamente el consumo y los efectos secundarios. Mediante la aplicación de nanopartículas, es posible controlar la liberación de las vacunas en ubicaciones específicas, mantenerlas estables a temperatura ambiente y ofrecer vías alternativas de administración. Las vacunas basadas en nanotecnologías pueden superar sus limitaciones y resultar en el desarrollo de productos indoloros, seguros, efectivos y económicos. Los principales desafíos son la toxicidad de las nanopartículas y las respuestas inmunitarias inducidas por ellas, aunque se han desarrollado nanopartículas biodegradables y biocompatibles [12].
Las biotecnologías que usan tecnologías de ADN recombinante, ingeniería genética y cultivo de tejidos comprenden una amplia gama de procedimientos para modificar organismos vivos para usos humanos. Las nuevas vacunas que emplean biotecnologías mejoran la calidad del producto y amplían las aplicaciones clínicas [13]. Por ejemplo, las vacunas tradicionales solo se usan para prevenir enfermedades infecciosas, pero las vacunas basadas en biotecnologías se están desarrollando para prevenir muchas enfermedades no infecciosas como cánceres, diabetes mellitus tipo I (T1DM), enfermedad de Alzheimer, adicción a drogas, etc. [13]. Además, las vacunas terapéuticas están en desarrollo para enfermedades infecciosas y no infecciosas usando biotecnologías como la vacunología inversa, vacunación con subunidades recombinantes, vacunación con proteínas recombinantes, vacunación con ADN y vacunación con ARN. El principal desafío es el complejo esquema de vacunación. Las vacunas basadas en biotecnologías suelen ser solo partes de microorganismos (ADN, ARN o proteína); por lo tanto, se requieren múltiples dosis para inducir refuerzos adicionales y lograr inmunidad completa [13].
3.1.2. Terapia génica
Aunque muchos productos de terapia celular (CTPs) han sido aprobados para su comercialización en varios países y se utilizan ampliamente para el tratamiento de enfermedades [1], las terapias génicas actuales predominan en laboratorios de investigación básica y sus aplicaciones clínicas aún están en fase experimental. A pesar de ello, algunos productos de terapia génica (GTPs) han sido aprobados por la EMA, como Glybera (alipogene tiparvovec) en 2012, y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) como Kymriah (tisagenlecleucel) y Yescarta (axicabtagene ciloleucel) en 2017. Recientemente, las terapias génicas han sido posibles gracias a los avances en ingeniería genética que permiten la manipulación del genoma y el desarrollo de herramientas de entrega como lipoides [2,14], virus [2,14], nanopartículas [2,14], bacterias [15], pistolas genéticas [16], electroporación [17] o nanostraws [18]. Los componentes terapéuticos deben transportarse a células específicas para ejercer su efecto terapéutico. Por lo tanto, la herramienta de entrega es esencial para dirigir el medicamento a las células objetivo, y es crucial seleccionar una herramienta adecuada con especificidad, eficiencia, seguridad y economía. Sin embargo, elegir la herramienta correcta presenta los siguientes retos:
- Especificidad: Algunas herramientas no son muy específicas y pueden entregar ácidos nucleicos a células no objetivo, lo que incrementa el riesgo de efectos no deseados. Evaluar los beneficios y riesgos es complejo.
- Eficiencia: No todas las herramientas son suficientemente eficientes; algunas requieren múltiples rondas de transfección y su evaluación en animales y clínicas es difícil.
- Bioseguridad: Algunas herramientas pueden ser tóxicas o peligrosas para células normales o el huésped, y pueden inducir respuestas inmunitarias. Es crucial verificar la seguridad en pruebas preliminares [14].
- Economía: La investigación y desarrollo de herramientas de entrega es difícil, costosa y riesgosa, lo que limita los incentivos para la innovación.
En varios estudios recientes se han logrado progresos alentadores para superar los desafíos de la entrega in vivo de terapias génicas [19–22] (Tabla 3).
| Desafío | Estrategia |
|---|---|
| Especificidad | Descubrimiento de un virus específico, como los virus adenoasociados (AAVs) |
| Eficiencia | Aplicación de un sistema combinado, como AAVs-CRISPRs |
| Bioseguridad | Combinación de varios factores como ortólogos más pequeños de Cas9, promotores mínimos específicos de tejido, serotipos de AAV y diferentes vías de administración; desarrollo de herramientas nuevas y seguras de entrega como nanopartículas lipídicas (LNPs), AAVs y baculovirus |
| Economía | Colaboración internacional entre fabricantes y armonización para la revisión y aprobación de productos en diferentes países puede aumentar las ganancias y reducir los gastos |
3.2. Problemas regulatorios
Los biofármacos son más complejos que los fármacos de bajo peso molecular debido a su origen biológico, gran tamaño molecular, complejidad estructural y sensibilidad ambiental. Por ello, es esencial considerar problemas regulatorios específicos en la investigación, producción, ensayos clínicos, aplicaciones y comercialización, aunque ya existen muchos marcos regulatorios profesionales. Tomemos como ejemplo las terapias celulares y génicas, y los biosimilares:
3.2.1. Terapia celular y génica
Los productos de terapia celular (CTPs) y génica (GTPs) tienden a ser comercializados por muchos fabricantes con intereses comerciales. La promoción comercial de usos terapéuticos no soportados de CTPs y GTPs se ha convertido en un desafío global resistente a los esfuerzos regulatorios. Algunos CTPs y GTPs no aprobados o no probados se usan en pacientes basándose solo en perspectivas indefinidas. Algunos que aún tienen ensayos clínicos o datos incompletos se comercializan prematuramente por intereses significativos. Es necesaria una coordinación nacional e internacional para armonizar y hacer cumplir regulaciones y reducir riesgos relacionados con la comercialización directa al consumidor [23]. Sin embargo, en algunos casos, algunos CTPs o GTPs no han completado la validación de eficacia pero tienen suficientes datos para verificar seguridad y estimar eficacia. Para pacientes en condiciones graves o con necesidades médicas no cubiertas, algunos CTPs o GTPs pueden estar accesibles mediante licencias adaptativas [1]. Los reguladores deben establecer sistemas de aprobación condicional con plazos, revisiones aceleradas y mecanismos de comunicación para que pacientes urgentes accedan rápidamente a estos productos.
3.2.2. Biosimilares
Como productos de organismos vivos, los biofármacos son más complejos que los fármacos químicos de bajo peso molecular debido a su sensibilidad a procesos de manufactura y cambios postraduccionales [24]. Gran parte del proceso de manufactura es confidencial o patentado, lo que genera una brecha informativa que es un desafío para desarrolladores de biosimilares y explica diferencias regulatorias. Es necesario demostrar la biosimilitud y asegurar que los cambios en la manufactura no afectan seguridad ni eficacia. La magnitud del cambio es clave para los análisis de calidad. Los reguladores abordan la biosimilitud reconociendo diferencias fundamentales en medios de cultivo, procesos de purificación y formulaciones [24]. Por lo tanto, se debe garantizar que los cambios no influyan en eficacia y seguridad.
Los biosimilares se definen y presentan sus implicaciones financieras y clínicas en publicaciones, regulaciones y guías de la FDA de EE. UU. [25]. Algunos biofármacos pueden ser reemplazados por biosimilares más baratos al perder la protección de patente. Sin embargo, a diferencia de los medicamentos genéricos, los biosimilares difieren en estructura y función respecto al producto original. La Ley de Competencia de Precios e Innovación en Biológicos (BPCI) de EE. UU. de 2009 creó una vía abreviada para el desarrollo y aprobación de biosimilares e intercambiables [25,26]. La FDA puede aprobar biosimilares conforme a esta ley. En Europa, los biosimilares aprobados son solo moléculas simples y pequeñas; los biosimilares complejos y de moléculas grandes requieren procesos regulatorios más rigurosos y prolongados [25]. El éxito financiero de terapias biofarmacéuticas y la expiración de patentes generan desarrollo de biosimilares. Las compañías deben desarrollar biosimilares complejos que imiten a los “innovadores” y explorar métodos analíticos para demostrar similitud [25]. Un comentario destaca los esfuerzos para asegurar accesibilidad a biosimilares y discute desafíos e implicaciones futuras [27]. Los biosimilares enfrentan retos regulatorios relacionados con precios, lugares de atención y prácticas de dispensación [27]. En general, se cree que los biosimilares benefician al sistema de salud, aunque sus beneficios esperados pueden no ser evidentes pronto.
4. Conclusión
Los biofármacos son muy prometedores para el control y prevención de enfermedades debido a sus características y múltiples ventajas sobre los fármacos tradicionales. Muchos biofármacos novedosos están en desarrollo y pueden aplicarse clínicamente en el futuro cercano, aunque algunos problemas científicos y regulatorios aún no se han resuelto. Se espera que las investigaciones sobre descubrimiento, producción, aplicaciones, perspectivas y desafíos de biofármacos tengan resultados fructíferos y gran impacto en la humanidad. Todas las perspectivas se harán realidad y los desafíos se superarán eventualmente si se mantiene el esfuerzo constante.
Este artículo fue traducido, adaptado y republicado, bajo una licencia de Creative Commons Attribution 4.0 International, de la siguiente referencia:
Chen YC, Yeh MK. Introductory Chapter: Biopharmaceuticals [Internet]. Biopharmaceuticals. InTech; 2018. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79194
